规模抛弃城郭，逃往山林沼泽之地，沦为“盗贼”（当时对起义百姓的称呼），其中以并州地区（今山西大部及河北、内蒙古一部）最为严重。并州作为边境地区，既要承担抵御匈奴的军事压力，又要向中央缴纳重税，百姓的负担远超其他地区，因此率先爆发了大规模的流民反抗活动，尽管这些活动最初规模较小，却为后来的全国性起义埋下了伏笔。
天凤二年（公元15年），北方边境的五原郡（今内蒙古包头市西北）、代郡（今河北蔚县西南）一带，百姓又因不堪北征匈奴士卒的骚扰而奋起反抗。当时，驻守边境的新朝军队纪律涣散，经常劫掠百姓的财产、粮食，甚至强占民女，百姓们忍无可忍，数千人自发组织起来，攻打军队驻地与官府，形成了有组织的反抗队伍。王莽派遣捕盗将军孔仁率军前往围剿，经过一年多的血腥镇压，才勉强将这场反抗平定，但百姓的怨恨并未因此消散，反而愈发深厚。
天凤四年（公元17年），成为了新朝末年民间起义的“爆发元年”。这一年，“天下愈愁，盗贼起”，各地百姓再也无法忍受苦难，纷纷拿起武器反抗新莽政权，反抗浪潮迅速席卷全国。
在东南地区，会稽郡长洲县（今江苏苏州）人瓜田仪率先率众起义。他以当地的湖泊、沼泽为依托，建立起反抗据点，吸引了大量流民加入，起义军坚持斗争长达数年之久，成为东南地区反抗王莽的重要力量。
同年，琅琊郡海曲县（今山东日照）的妇女吕母，因儿子被县宰（县令）冤杀，悲愤交加，决心为子报仇。她散尽家财，招募流民与壮士，组建起一支起义队伍，随后率军攻破海曲县城，处死了冤杀儿子的县宰。此后，吕母自称“将军”，率领起义军在海上活动，利用海洋的地理优势与官府周旋，队伍迅速发展到数万人。吕母不仅是新朝末年重要的起义领袖，更成为了中国历史上有记载的第一位农民起义女领袖，她的事迹激励了更多百姓投身反抗浪潮。
天凤五年（公元18年），民间起义的规模进一步扩大，起义队伍遍布南北各地。在东部沿海的东海郡（今山东郯城北），力子都率领起义军发动起义，由于他为人勇猛，且善于团结百姓，队伍迅速发展到数万人，活跃于徐州（今江苏、山东南部一带）及周边地区，成为王莽政权在东部地区的重大威胁。王莽曾多次派遣使者调集各郡国的军队前往镇压，却始终无法将其击败。
在北方地区，起义军更是“遍地开花”，先后出现了数十支规模不等的反抗队伍，其中较为著名的有铜马部、青犊部、
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